转载 | 干扰素的翻身？Lambda三期结果公布，最高可降低60%新冠死亡风险

本文转载自 公众号 | 同写意

文 | 写意君

在全球对抗新冠疫情的各类疗法中，中和抗体、小分子甚至中药都占有一席之地，似乎唯独曾站在同一起跑线的干扰素（IFN），迟迟未见获批。随着lambda（λ）干扰素三期临床结果出炉，希望重新浮现。

3月17日，Eiger对外公布了单剂量聚乙二醇干扰素Lambda用于新冠治疗的三期临床数据。在这项名为TOGETHER的研究，Lambda显著降低了新冠的进展风险。

具体来看，在首次出现症状7天内接受治疗的新冠患者中，与安慰剂组相比，Lambda组的新冠相关住院或急诊风险降低了50%（主要终点）。值得注意的是，当症状出现3天内使用Lambda治疗，观察到更高的获益，住院或死亡率降低60%。

Eiger的新闻稿还透露，Lambda在主要终点上高度优于安慰剂，其优势概率为99.91%，超过了预先设定的优势阈值97.6%。

此外，Eiger也对所有试验患者进行了新冠病毒测序。Lambda在所有测试变异株上都达到主要终点，包括Omicron。基于这些数据，Eiger相信Lambda干扰素具备对抗任何新出现的变异株潜力。

“在这项以接种疫苗为主的人群的临床研究中，Lambda证明了与新冠相关的住院或死亡风险的降低，这是其他任何研究药物都没有实现的，”TOGETHER的首席研究员Edward Mills博士认为，“这是一个改变游戏规则的事件。”

援引Eiger的说法，TOGETHER在非住院新冠患者中评估了11种不同的治疗药物，Lambda与安慰剂的对比评估是迄今为止新冠疗法的第二大研究。入组标准要求所有患者均为轻度或中度新冠确诊，并在症状出现7天内随机分组。

此项研究招募的患者不论新冠病毒变异株，并且，根据最终分析1936名患者的数据，其中84%的患者至少接受了一剂新冠疫苗。

受此影响，Eiger的股价当日上涨了40%。

① 同为干扰素，治疗新冠为何成败有别

1966年，科学家发现干扰素的抗病毒机制、免疫调控和抗肿瘤作用。到1986年，FDA首次批准IFN-α用于治疗慢性乙型肝炎。乙型肝炎病毒之外，干扰素在丙型肝炎病毒、人类疱疹病毒-8、人乳头瘤病毒等方面的作用也逐步取得突破。

具体到机制上，干扰素通过与人体细胞表面的受体结合，刺激细胞表达多种抗病毒蛋白，影响细胞代谢过程，包括降解病毒RNA，并抑制病毒RNA和蛋白质的合成。换言之，干扰素抗病毒的作用不针对特异的病毒， 而是作用在宿主上，这也决定了干扰素的广谱抗病毒活性，让其在新冠疫情之初备受看好。

在国内，华中科技大学同济医学院附属协和医院、郑州大学第一附属医院、哈尔滨市传染病医院等医疗机构，都曾在新冠患者的治疗用方面加入干扰素，吸入式干扰素IFN-α也被写进当时的新冠诊疗指南里。

2020年3月，美国得克萨斯大学的研究团队也发表了相关成果，通过在无法产生干扰素应答的Vero细胞中加入干扰素，证实IFN-α对新冠病毒的抑制作用，且高剂量时可完全抑制病毒。另一个实验也证实，干扰素在体外能够有效抑制新型冠状病毒复制，且呈剂量依赖关系。

然而，直至新冠疫情爆发以来的第三年，市面上仍未有一款干扰素获批用于新冠治疗。WHO此前的一项大规模三期临床试验结果（SOLIDARITY研究），或许可以视作干扰素治疗新冠的艰难探索的一个注脚。根据这项在30个国家的405家医院开展的研究，11330名成人新冠患者接受了随机分组，其中2063名接受IFN-β-1a（包括651名联合洛匹那韦），研究的主要终点为患者死亡率。不幸的是，最终2050例接受干扰素治疗的患者中有243例死亡，对照组2050例中有216例死亡（比率比为1.16）。

2月21日，Synairgen宣布SNG001（吸入型β干扰素）在治疗新冠的三期临床（SPRINTER研究）错过终点，股价一度跳水84.11%，市值约剩0.5亿英镑，也让干扰素的应用徒增曲折。但此次Lambda三期临床的成功，或将打开干扰素治疗新冠病毒感染的新局面。

为什么同是干扰素， 有的三期临床能成功，有的却失败了？2021年9月刊登在Cell上的一篇文章提供了一些启发（The interferon landscape along the respiratory tract impacts the severity of COVID-19）。

首先，SOLIDARITY和SPRINTER研究使用的都是β干扰素。从分类上说，β干扰素和常用的α干扰素都属于I型干扰素，除了抗病毒的作用，它们还能上调多种炎症因子。换言之，用I型干扰素治疗新冠这种极易引起“细胞因子风暴”的急性呼吸道感染是有风险的。

与之相反，作为一种III型干扰素，Lambda由于没有I型干扰素的强促炎作用，可以在抑制病毒复制的同时，阻止“细胞因子风暴”的发展，从而使患者不会进展到重症。

其次，对参与试验患者的选择也至关重要。干扰素是人体天然免疫的一部分，属于早期抗病毒防线，因此适用于早期感染者。

SNG001的三期临床入组患者需要吸氧，按照中国的新冠诊疗指南来看，这已经属于重型患者。因此，这时再使用干扰素治疗作用有限，临床失败也有迹可循。而TOGETHER研究中的Lambda，针对的是高危人群中的早期感染者，也即轻症患者。

简而言之，干扰素种类的选择和用药时机，都可能关系着干扰素能否在治疗新冠的后期临床试验中获得成功。

尽管TOGETHER的数据不俗，这却并非Lambda的首秀。Eiger从BMS获得Lambda的全球授权，而BMS则是在2010年以8.85亿美元收购ZymoGenetics时获得该药。

早前，BMS已在三期临床中证明聚乙二醇干扰素Lambda对治疗丙型肝炎病毒安全、有效，副作用要比聚乙二醇干扰素α干扰素（派罗欣）要小，但由于小分子药物治疗丙型肝炎效果更好，用药周期更短，BMS忍痛将之贱卖给Eiger，而Eiger用这款药物开发丁型肝炎这种孤儿药适应症。

2019年8月，FDA基于单药II期临床研究LIMT的数据，授予Lambda在丁型肝炎上的突破性疗法资格。该项研究中，33例丁型肝炎病毒（HDV）感染患者接受治疗，24周后持久病毒学应答率为36%。

但Lambda至今仍未上市。Eiger的现有管线中，主要都是针对孤儿症。唯一上市产品是2020年11月获批的Zokinvy，用于治疗Hutchinson-Gilford早老综合征（HGPS或早衰症）和早衰样核纤层蛋白病。这两种适应症都属于超罕见、遗传的过早衰老疾病，会加速年轻患者的死亡率。

罕见病市场固然可以获得相当高的定价，可患者基数和支付能力也限制了产品创收。2021年，Eiger的收入只有1214.2万美元，全部来自Zokinvy。这显然无法填补2390万美元的销售和一般行政管理费用，更遑论同期6443.6万美元的研发支出。2021年财报显示，Eiger净亏损3391.7万美元。

此次Lambda三期临床的数据，让Eiger看到跨入更广阔的抗病毒市场并扭亏为盈的希望。毕竟，同样是长期未推出一款产品的Moderna，凭借一款新冠mRNA疫苗，已经开始撼动传统疫苗四巨头的版图。

Eiger计划与FDA讨论研究结果，并尽快提交EUA。Eiger总裁兼首席执行官David Cory称，TOGETHER研究的数据表明，“单次皮下注射Lambda有潜力成为一种方便、‘一次性’的治疗方法，以降低新冠患者的严重程度，减少住院和死亡”。

如果顺利，Lambda也将成为首款投入新冠治疗市场大规模使用的干扰素药物。在小分子、中和抗体等现有方案之外，为再度严峻的新冠疫情形势，提供更多的防控选择。

至于国内方面，公开资料显示，现阶段布局λ干扰素赛道的企业有2家。

其中，德益阳光主要聚焦于肠道病毒感染，走的是孤儿药开发思路，所开发的PSP001用于治疗造血和实体器官移植患者的慢性诺如病毒肠炎。截至发稿日，PSP001在美国已经开展一期临床，未查到其在国内注册的相关消息。

另外一家则是位于杭州的先为达生物。先为达生物的λ干扰素产品代号为XW001，采用雾化吸入溶液这种特殊剂型，主要聚焦于呼吸道病毒感染的治疗，已获批用于呼吸道合胞病毒（RSV）感染的治疗，在健康志愿者中开展的一期临床研究已接近尾声。

与此同时，XW001吸入溶液还在中国获批用于新冠病毒治疗，并且在拉丁美洲同步启动了二期临期研究。相较于Eiger一周一次的皮下注射给药，XW001的雾化吸入给药方式，能使药物更快速到达肺部，起效更快；并且，后者也大大降低了药物的系统暴露，安全性理论上将更高。

此次Eiger发布Lambda振奋人心的数据之后，能否带动国内干扰素抗病毒领域的回暖，甚至在新冠治疗上取得突破？我们拭目以待。